WFI-risiko, pålidelighed og bæredygtighed
KRITISKE FAKTORER, WFI-PRODUCENTER BØR OVERVEJE, NÅR DE VÆLGER PRODUKTIONSSYSTEMER
Skrevet af: Mike Wojcik, direktør for MECO North American Sales; Bill Essary, MECO Service Manager ; Ian Shanahan, europæisk forretningsudviklingschef hos Flow Technology Ltd.
Som producent af farmaceutiske eller biologiske lægemidler ønsker du at evaluere alle de spørgsmål, der omgiver dit designvalg til kritisk vandproduktion. Membranbaseret produktion af vand til injektion (WFI) er fortsat på forkant med diskussionerne og udgør et designalternativ. Som du måske ved, har den amerikanske farmakopé længe tilladt WFI-produktion ved destillation eller på anden måde, der beviseligt er lige så god eller bedre, men i 2016 reviderede den europæiske farmakopé sin monografi, så den ligner. Specifikt tillader EU Pharmacopeia brugen af "en rensningsproces, der svarer til destillation, såsom omvendt osmose (RO) kombineret med passende teknikker." Ud over harmonisering er nogle yderligere mål med ændringen at sænke omkostningerne og give en mere bæredygtig tilgang til vandproduktion. Omkostninger er en vigtig overvejelse i designkriterierne for ethvert vandproduktionssystem. Hvis du vil have en mere dybdegående diskussion af omkostningerne, kan du finde "A Cost Review of Alternative Systems for Producing Water for Injection (WFI), Including Membrane-Based WFI Production Absent Distillation" på https://www.meco.com/cost-review-of-wfi-systems. Men når ejere og ingeniører træffer designbeslutninger, er risiko, pålidelighed og bæredygtighed også vigtige emner. Denne artikel fremhæver disse tre yderligere overvejelser vedrørende fordele og ulemper ved alternative metoder til WFI-produktion. Det er vigtigt at bemærke, at valget af produktionssystem (destillation eller membranbaseret) påvirker opbevarings- og distributionssystemet, især kontrollen og forebyggelsen af mikrobiel kontaminering. Da der kan være forskellige risiko-, pålideligheds- og bæredygtighedsspørgsmål i forbindelse med opbevaring og distribution, har vi ikke medtaget dem i denne artikel.
Download en kopi af WFI's dokument om risiko, pålidelighed og bæredygtighed
Risiko
Vand til injektion (WFI ) er en af de mest kritiske ingredienser i den farmaceutiske fremstillingsproces. Det er vigtigt at minimere risikoen for kvaliteten af det producerede vand, når man designer, bygger, driver og vedligeholder et givet vandsystem. Når du evaluerer et nyt WFI-system, vil du gerne bestemme de potentielle risici, deres tilknyttede konsekvenser, hyppigheden af forekomsten, detekterbarheden og de nødvendige korrigerende handlinger.
When the European Pharmacopoeia monograph <0169> was revised in 2016 to include WFI by non-distillation membrane-based systems, the European Medicines Agency (EMA) published a Q & A paper with their main concern being microbiological proliferation and the associated by-products (exotoxins and endotoxins). The inside of a membrane-based system is not of sanitary construction, is an ideal environment for and readily promotes biological activity. In addition, the raw water is at a significantly higher pressure than the product side of each unit operation. As such, the EMA concerns are warranted. Each unit operation (reverse osmosis, electrodeionization, and ultrafiltration) provides a unique function and is critical to the maintenance of water quality. In addition, the quality of the individual component manufacturers is also very important. If contamination from one unit operation to the next were to occur, will it be adequately detected?
For at eliminere biofilm bliver membranbaserede systemer varme- og kemisk desinficeret. Periodiske rengøringer er også vigtige, da organisk
organisk materiale bliver en fødekilde for bakterier og forværrer væksten af biofilm. En robust forebyggende vedligeholdelsesplan (PM) er et must. Med hjælp fra din udstyrsleverandør under kvalificeringen kan du bestemme, hvor ofte systemet skal være nede på grund af PM-aktiviteter. Membranbaserede WFI-systemer kan være nede flere gange om året for at udskifte elastomerer, harpiks/kulstof, rengøringer og komponenter. Hver gang systemet åbnes, udsættes det for forurening, og der er mulighed for forkert installation af disse nøglekomponenter. Hvis du får en tredjepart til at udføre dette arbejde, skal vedkommende være grundigt kontrolleret.
Pålidelighed
Vandsystemer, der fungerer ved 65-80 °C, er anerkendt som selvrensende. Membransystemer, der fungerer ved omgivelsestemperaturer, kræver en robust forebyggende vedligeholdelsesprotokol, der sikrer, at vandsystemet kontinuerligt og pålideligt producerer den forventede lovpligtige kvalitet.
Ethvert WFI-system er sammensat af flere forskellige enheder for at opnå den endelige vandkvalitet, der kræves. Systemer med færre enhedsoperationer har tendens til at være mere pålidelige, da der er færre ting, der kan gå galt. Pålideligheden af ethvert system er mindre end den laveste pålidelighed af alle dets enhedsoperationer. Typiske WFI-systemer omfatter følgende: VC Destillation - blødgøringsanlæg, kulfilter og VC Still. Membranbaseret WFI-produktion - blødgøringsanlæg, kulfilter, RO (enkelt eller to-pass), elektrodeionisering, ultrafiltrering og et middel til periodisk kemisk og/eller varmebaseret desinfektion.
A membrane-based water system’s performance is directly linked to the feed water quality. As such, they have to be designed and operated to handle the extremes of feed water quality that can differ seasonally. Frequent sampling and monitoring of the feed water and points within the water system are critical. Daily sampling is required at each step of the purification process and every use point during the validation process. At a minimum, the system should include conductivity, temperature, pressure, and flow monitors. Action limits of <10 Colony-Forming Units (CFU)/100ml for WFI should be used while finalizing Standard Operating Procedures (SOPs). Once SOPs are finalized, qualification is completed after daily routine sampling at a single point of use and weekly for all other Point of Uses (POUs) for an entire year. Sampling/monitoring for endotoxin is also required. This data is paramount to support the SOPs.
Der dannes biofilm, som kan løsne sig, hvilket får antallet af mikrober til at variere meget. Et system med kontinuerlig gennemstrømning vil reducere dannelsen af biofilm. Der kræves et robust forebyggende vedligeholdelsesprogram, som typisk omfatter kemisk rensning mindst en gang om året og varmerensning hver eller hver anden uge. Hyppige desinficeringer eller behov for rengøring/defouling på grund af dårlig drift og vedligeholdelse af opstrøms forbehandlingsudstyr vil føre til problemer med ydeevnen og en forkortet levetid, hvilket kræver dyre udskiftninger. Installation af et robust procesovervågningssystem, som MECO smartANALYTICS, kan hjælpe med at afbøde pålidelighedsproblemer gennem trendanalyser i realtid og opdateret rapportering om systemets tilstand, hvilket resulterer i proaktivt planlagt rutinemæssig vedligeholdelse.
For membranbaserede systemer er det vigtigt at fjerne organiske stoffer (fødekilde for bakterier) fra systemet, så det anbefales at monitorer Total Organic Carbon (TOC) flere steder i produktionssystemet. Online Active Fluorescent Units (AFU) bioburden/mikrobielle analysatorer er også blevet anbefalet til at blive installeret i hele systemet. Der er dog stadig problemer med disse instrumenter, hvad angår validering og korrelationen mellem AFU og CFU. Alle disse instrumenter skal kalibreres regelmæssigt. Der skal budgetteres med tilstrækkelig tid til korrekt vedligeholdelse af systemet.
Se vores farmaceutiske løsninger
Nogle andre vedligeholdelsespunkter, der skal overvejes for at sikre et pålideligt system, er:
- Udskift elastomerer hvert år.
- Udskift kulstof hvert år. (Nogle vandtyper kan kræve hyppigere udskiftning). Desinficer beholderen kemisk efter fjernelse af kul.
- Tag prøver og test blødgøringsharpiksen årligt, og udskift den hvert 1. til 3. år.
- Rengør RO-membranerne kemisk hver 3. til 6. måned. Udskift med en ny membran hver 18. til 24. måned.
- Udskift eller renover CEDI-moduler hvert 3. år eller efter 80 til 90 varme-desinfektionscyklusser.
- Udskift UF-moduler efter behov. Test for integritet hvert år.
- Udskift UV-lamper, kvartsmuffer og tilhørende elastomerer hver 6. til 12. måned.
- Alarmtest og instrumenternes ydeevne skal verificeres hver 6. måned og kalibreres igen hvert år.
En vedligeholdelseskontrakt med systemleverandøren er vigtig og vil hjælpe med at holde systemet i pålidelig drift.
Bæredygtighed
Bortset fra forskelle i risiko og pålidelighed rejser nutidens valg af WFI-produktionsteknologi også spørgsmål om, hvor bæredygtige disse processer er på lang sigt. Bæredygtighed fokuserer på at opfylde nutidens behov uden at gå på kompromis med fremtidige generationers mulighed for at opfylde deres behov. Vi kan tænke på bæredygtighed som tre søjler: Økonomisk, miljømæssig og social. I daglig tale kunne vi sige: Profit, planet og mennesker.
Overskud
De direkte omkostninger ved input til et WFI-system vil spille en rolle i et anlægs samlede driftsomkostninger. Indkøb af input (elektricitet, damp, kemikalier, kølevand) fra ikke-bæredygtige kilder vil gradvist påvirke fortjenesten, efterhånden som omkostningerne stiger. Det gælder i høj grad for fossile brændselskilder til elektricitet og damp, da flere regeringer globalt øger kulstofafgifterne på fossile brændsler i et forsøg på at tilskynde til mere bæredygtige energikilder, især i EU. Langt størstedelen af industriel damp genereres fra systemer, der bruger fossile brændstoffer. Et WFI-produktionssystem, der reducerer behovet for store mængder højtryksdamp, kan være mere bæredygtigt i fremtiden, især for virksomheder, der har et kraftvarmeværk. Dampkompressionsdestillation og membran-WFI-systemer bruger mindre mængder damp end et multieffektdestillationssystem (VC bruger mindre, nogle gange ved hjælp af elektriske kedler, mens et ozonmembransystem måske slet ikke bruger damp).
Omkostningerne ved vedvarende energikilder fortsætter med at falde globalt, og et WFI-system, der er designet til at bruge flere af disse kilder, kan realisere fremtidige omkostningsbesparelser, da prisen pr. kWh for denne elektricitet på nettet fortsætter med at falde. Eksperter forventer, at denne tendens til, at vedvarende energi bliver billigere end fossile brændstoffer, vil fortsætte, især i takt med at der bygges flere store energilagringssystemer (vandkraft, energilagring på skinner, trykluftlagring, brintlagring etc.). Da dette sænker de samlede engrosomkostninger til elektricitet på et givet net, gavner det systemer, der er mere elektrisk drevet end dampdrevet, hvilket beskytter et sted mod ustabile og stigende forsyningsomkostninger.
Planeten
Den mest relevante overvejelse i forbindelse med bæredygtigheden af et WFI Generation-system er dets CO2-fodaftryk og miljømæssige fodaftryk. Biomassekedler til damp fra bæredygtigt forvaltede skove kan være kulstofneutrale (dvs. de frigiver kun så meget kulstof, som de absorberer i deres levetid, hvilket betyder en nettoforøgelse på nul i atmosfærisk kulstof), mens et fossilt brændstof vil være kulstofpositivt og bidrage til menneskeskabte klimaforandringer via "drivhuseffekten". Hvis et sted har en tilgængelig og bæredygtig kilde til energikilder med lavt til nul kulstofindhold, vil det i høj grad påvirke stedets bæredygtighed at udnytte den.
Spørgsmålet om affald er også en faktor i et WFI-systems bæredygtighed ud fra et miljømæssigt synspunkt. Destillationssystemer er primært lavet af rustfrit stål, som kræver store mængder energi at producere, men som ofte betragtes som et mere "grønt" materiale, da det kan genbruges fuldstændigt, og dets miljømæssige troværdighed vokser med hver brug og genbrug. Omvendt osmose-systemer kræver forbrugsmembraner, som skal rengøres og eventuelt udskiftes. Medmindre membranerne kan renses og genbruges til andre formål, er den eneste mulighed for at håndtere udtjente membraner at deponere dem på en losseplads. Man skal også være opmærksom på virkningen af de kemikalier, der kræves til rengøring af Membrane WFI-systemer. Hvis de ikke behandles korrekt, kan de forårsage miljøskader, når de udledes som affald.
Mennesker
Ud over de emner, der allerede er blevet diskuteret, bør vi overveje, hvordan bemandingen til de forskellige WFI-generationssystemer kan sikre en mere bæredygtig planet for fremtidige generationer. Membran-WFI-systemer vil uden tvivl kræve mere fysisk opmærksomhed fra operatørerne på stedet, da de vil kræve rengøring, membranudskiftning og hyppig prøveudtagning for at sikre ensartet produktkvalitet. Som påpeget i afsnittet "Risiko" kræver et destillationssystem typisk vedligeholdelse en gang om året under nedlukning, mens et membran-WFI-system kan kræve flere nedlukninger om året. Det bliver sværere for anlæggene at ansætte og fastholde uddannet personale med den rette viden og erfaring til at betjene og vedligeholde disse "hands-on" WFI-produktionssystemer. Mens destillationssystemer har tendens til at være mere "hands-off", tilbyder de en mere bæredygtig bemandingsløsning.
Se vores farmaceutiske løsninger
Sammenfatning
Harmoniseringen af standarder har åbnet flere muligheder for WFI-producenter i den biofarmaceutiske industri, og en omhyggelig analyse af nøglefaktorer i beslutningsprocessen afslører fordele og ulemper forbundet med membranbaserede WFI-systemer.
Et membranbaseret system giver kapitalfordele, men de løbende udgifter til at vedligeholde et system fri for biofouling gør indhug i disse gevinster. Det, der bør overvejes nøje, er behovet for kontinuerlig desinficering, rutinemæssig vedligeholdelse og rengøring af systemet. En robust vedligeholdelseskontrakt med din systemleverandør er afgørende for, at dit system fungerer pålideligt. Med en passende hyppighed af prøveudtagninger kan ekspertise på stedet reducere risikoen for kontaminering af systemet. Samlet set ser membranbaserede WFI-systemer ud til at være en mere kompliceret løsning for WFI-producenter, men med den rette systemleverandør kan du minimere risikoen, øge pålideligheden og opnå langsigtet bæredygtighed.