WFI-Risiko, -Zuverlässigkeit und -Nachhaltigkeit
KRITISCHE FAKTOREN, DIE WFI-PRODUZENTEN BEI DER AUSWAHL VON ERZEUGUNGSSYSTEMEN BERÜCKSICHTIGEN SOLLTEN
Geschrieben von: Mike Wojcik, MECO-Verkaufsleiter für Nordamerika; Bill Essary, MECO-Serviceleiter ; Ian Shanahan, European Business Development Manager bei Flow Technology Ltd.
Als Hersteller von pharmazeutischen oder biologischen Arzneimitteln möchten Sie alle Fragen im Zusammenhang mit der Wahl Ihres Designs für die Produktion von kritischem Wasser bewerten. Die membranbasierte Herstellung von Wasser für Injektionszwecke (WFI) steht weiterhin im Mittelpunkt der Diskussionen und stellt eine konstruktive Alternative dar. Wie Sie vielleicht wissen, lässt das US-Pharmakopöeum seit langem die Herstellung von WFI durch Destillation oder andere nachweislich gleichwertige oder bessere Verfahren zu, während das Europäische Arzneibuch seine Monographie im Jahr 2016 in ähnlicher Weise überarbeitet hat. Konkret erlaubt das EU-Pharmakopöeum die Verwendung "eines der Destillation gleichwertigen Reinigungsverfahrens wie der Umkehrosmose (RO) in Verbindung mit geeigneten Techniken." Neben der Harmonisierung zielt die Änderung auch darauf ab, die Kosten zu senken und einen nachhaltigeren Ansatz für die Wasserproduktion zu schaffen. Die Kosten sind ein wichtiger Gesichtspunkt bei den Planungskriterien für jedes Wasseraufbereitungssystem. Für eine eingehendere Diskussion der Kosten steht Ihnen "A Cost Review of Alternative Systems for Producing Water for Injection (WFI), Including Membrane-Based WFI Production Absent Distillation" unter https://www.meco.com/cost-review-of-wfi-systems zur Verfügung . Wenn Eigentümer und Ingenieure Konstruktionsentscheidungen treffen, sind jedoch auch Risiken, Zuverlässigkeit und Nachhaltigkeit wichtige Themen. In diesem Beitrag werden diese drei zusätzlichen Überlegungen zu den Vor- und Nachteilen alternativer Methoden der WFI-Produktion beleuchtet. Es ist wichtig zu beachten, dass die Wahl des Erzeugungssystems (Destillation oder membranbasiert) Auswirkungen auf das Lagerungs- und Verteilungssystem hat, insbesondere auf die Kontrolle und Vermeidung mikrobieller Verunreinigungen. Da es im Zusammenhang mit der Lagerung und Verteilung unterschiedliche Risiken, Zuverlässigkeits- und Nachhaltigkeitsaspekte geben kann, haben wir sie in diesem Beitrag nicht berücksichtigt.
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Risiko
Wasser für Injektionszwecke (WFI) ist einer der wichtigsten Bestandteile des pharmazeutischen Herstellungsprozesses. Die Minimierung des Risikos für die Qualität des produzierten Wassers ist wichtig bei der Planung, dem Bau, dem Betrieb und der Wartung eines bestimmten Wassersystems. Bei der Bewertung eines neuen WFI-Systems müssen Sie die potenziellen Risiken, die damit verbundenen Folgen, die Häufigkeit des Auftretens, die Nachweisbarkeit und die erforderlichen Abhilfemaßnahmen bestimmen.
When the European Pharmacopoeia monograph <0169> was revised in 2016 to include WFI by non-distillation membrane-based systems, the European Medicines Agency (EMA) published a Q & A paper with their main concern being microbiological proliferation and the associated by-products (exotoxins and endotoxins). The inside of a membrane-based system is not of sanitary construction, is an ideal environment for and readily promotes biological activity. In addition, the raw water is at a significantly higher pressure than the product side of each unit operation. As such, the EMA concerns are warranted. Each unit operation (reverse osmosis, electrodeionization, and ultrafiltration) provides a unique function and is critical to the maintenance of water quality. In addition, the quality of the individual component manufacturers is also very important. If contamination from one unit operation to the next were to occur, will it be adequately detected?
Um Biofilme zu beseitigen, werden membranbasierte Systeme durch Hitze und chemisch desinfiziert. Regelmäßige Reinigungen sind ebenfalls wichtig, da
organisches Material zu einer Nahrungsquelle für Bakterien wird und das Biofilmwachstum verschlimmert. Ein solider Zeitplan für die vorbeugende Wartung (PM) ist ein Muss. Mit Hilfe Ihres Ausrüstungslieferanten legen Sie während der Qualifizierung fest, wie oft das System für die PM-Aktivitäten außer Betrieb sein wird. Membranbasierte WFI-Anlagen können mehrmals im Jahr für den Austausch von Elastomeren, Harz/Kohle, Reinigung und den Austausch von Komponenten außer Betrieb genommen werden. Jedes Mal, wenn das System geöffnet wird, besteht die Gefahr von Verunreinigungen und die Möglichkeit einer fehlerhaften Installation dieser Schlüsselkomponenten. Wenn Sie diese Arbeiten von einer dritten Partei durchführen lassen, sollte diese gut überprüft sein.
Verlässlichkeit
Wassersysteme, die bei einer Temperatur von 65 bis 80 °C betrieben werden, gelten als selbstdesinfizierend. Membransysteme, die bei Umgebungstemperaturen betrieben werden, erfordern ein robustes Protokoll zur vorbeugenden Wartung, das sicherstellt, dass das Wassersystem kontinuierlich und zuverlässig die erwartete konforme Qualität liefert.
Jedes WFI-System setzt sich aus mehreren Arbeitsschritten zusammen, um die gewünschte Wasserqualität zu erreichen. Systeme mit weniger Arbeitsschritten sind in der Regel zuverlässiger, da weniger Dinge schief gehen können. Die Zuverlässigkeit eines jeden Systems ist geringer als die niedrigste Zuverlässigkeit der einzelnen Betriebseinheiten. Typische WFI-Systeme umfassen Folgendes: VC-Destillation - Enthärter, Kohlefilter und die VC-Destille. WFI-Erzeugung auf Membranbasis - Enthärter, Aktivkohlefilter, Umkehrosmose (mit einem oder zwei Durchgängen), Elektrodeionisation, Ultrafiltration und ein Mittel zur regelmäßigen chemischen und/oder thermischen Desinfektion.
A membrane-based water system’s performance is directly linked to the feed water quality. As such, they have to be designed and operated to handle the extremes of feed water quality that can differ seasonally. Frequent sampling and monitoring of the feed water and points within the water system are critical. Daily sampling is required at each step of the purification process and every use point during the validation process. At a minimum, the system should include conductivity, temperature, pressure, and flow monitors. Action limits of <10 Colony-Forming Units (CFU)/100ml for WFI should be used while finalizing Standard Operating Procedures (SOPs). Once SOPs are finalized, qualification is completed after daily routine sampling at a single point of use and weekly for all other Point of Uses (POUs) for an entire year. Sampling/monitoring for endotoxin is also required. This data is paramount to support the SOPs.
Es bildet sich ein Biofilm, der sich ablösen kann, wodurch die Keimzahlen stark schwanken. Ein kontinuierlich fließendes System reduziert die Bildung von Biofilm. Es ist ein solides vorbeugendes Wartungsprogramm erforderlich, das in der Regel mindestens einmal jährlich eine chemische Desinfektion und wöchentlich bis zweiwöchentlich eine thermische Desinfektion umfasst. Häufige Desinfektionsmaßnahmen oder die Notwendigkeit einer Reinigung/Entfettung aufgrund von schlechtem Betrieb und schlechter Wartung der vorgeschalteten Vorbehandlungsanlagen führen zu Leistungsproblemen und einer verkürzten Lebensdauer, die kostspieligen Ersatz erfordert. Die Installation eines robusten Prozessüberwachungssystems wie MECO smartANALYTICS kann dazu beitragen, Zuverlässigkeitsprobleme durch Echtzeit-Trendanalysen und aktuelle Berichte über den Systemzustand zu mindern, was zu einer proaktiv geplanten Routinewartung führt.
Bei membranbasierten Systemen ist es wichtig, organische Stoffe (Nahrungsquelle für Bakterien) aus dem System zu entfernen, weshalb an mehreren Stellen im Erzeugungssystem TOC-Monitore (Total Organic Carbon) empfohlen wurden. Es wurde auch empfohlen, Online-Bioburden-/Mikroben-Analysatoren (AFU) im gesamten System zu installieren. Allerdings gibt es bei diesen Instrumenten immer noch Bedenken hinsichtlich der Validierung und der Korrelation von AFU und KBE. Alle diese Geräte müssen regelmäßig kalibriert werden. Für die ordnungsgemäße Wartung des Systems muss ausreichend Zeit eingeplant werden.
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Einige andere Wartungspunkte, die zu berücksichtigen sind, um ein zuverlässiges System zu gewährleisten, sind:
- Ersetzen Sie die Elastomere jährlich.
- Ersetzen Sie die Kohle jedes Jahr. (Bei einigen Speisewässern kann ein häufigerer Austausch erforderlich sein). Behälter nach dem Entfernen der Kohle chemisch desinfizieren.
- Prüfen Sie das Enthärterharz jährlich und ersetzen Sie es alle 1 bis 3 Jahre.
- Reinigen Sie die RO-Membranen alle 3 bis 6 Monate chemisch. Ersetzen Sie die Membran alle 18 bis 24 Monate durch eine neue.
- Ersetzen oder erneuern Sie die CEDI-Module alle 3 Jahre oder nach 80 bis 90 Hitzedesinfektionszyklen.
- Ersetzen Sie die UF-Module nach Bedarf. Jährlich auf Integrität prüfen.
- Ersetzen Sie UV-Lampen, Quarzhülsen und zugehörige Elastomere alle 6 bis 12 Monate.
- Alarmtests und die Leistung der Messgeräte sollten alle 6 Monate überprüft und jährlich neu kalibriert werden.
Ein Wartungsvertrag mit dem Systemlieferanten ist wichtig und trägt dazu bei, dass das System zuverlässig funktioniert.
Nachhaltigkeit
Abgesehen von den Unterschieden bei Risiko und Zuverlässigkeit wirft die heutige Wahl der WFI-Erzeugungstechnologie auch die Frage auf, wie nachhaltig diese Prozesse langfristig sind. Bei der Nachhaltigkeit geht es darum, die Bedürfnisse der Gegenwart zu befriedigen, ohne die Fähigkeit künftiger Generationen zu gefährden, ihre Bedürfnisse zu befriedigen. Wir können uns die Nachhaltigkeit als drei Säulen vorstellen: Wirtschaft, Umwelt und Soziales. Umgangssprachlich könnte man auch sagen: Profite, Planet und Menschen.
Gewinne
Die direkten Kosten der Betriebsmittel für ein WFI-System spielen eine Rolle bei den Gesamtbetriebskosten eines Standorts. Die Beschaffung von Betriebsmitteln (Strom, Dampf, Chemikalien, Kühlwasser) aus nicht nachhaltigen Quellen wirkt sich bei steigenden Kosten zunehmend auf die Gewinne aus. Dies gilt in besonderem Maße für Strom- und Dampfquellen aus fossilen Brennstoffen, da immer mehr Regierungen weltweit die Kohlenstoffsteuern auf fossile Brennstoffe erhöhen, um Anreize für nachhaltigere Energiequellen zu schaffen, insbesondere in der EU. Der überwiegende Teil des Industriedampfes wird in Anlagen erzeugt, die mit fossilen Brennstoffen betrieben werden. Ein WFI-Erzeugungssystem, das den Bedarf an großen Mengen an Hochdruckdampf reduziert, könnte in Zukunft nachhaltiger sein, insbesondere für Unternehmen, die über eine Kraft-Wärme-Kopplungsanlage verfügen. Dampfkompressionsdestillations- und Membran-WFI-Systeme verbrauchen weniger Dampf als ein Mehrfacheffekt-Destillationssystem (VC verbraucht weniger, manchmal unter Verwendung von Elektrokesseln, während ein ozonisiertes Membransystem möglicherweise überhaupt keinen Dampf benötigt).
Die Kosten für erneuerbare Energieträger sinken weltweit weiter, und ein WFI-System, das auf die Nutzung eines größeren Anteils dieser Energieträger ausgelegt ist, kann in Zukunft Kosteneinsparungen erzielen, da die Kosten pro kWh für diesen Strom im Netz weiter sinken. Experten gehen davon aus, dass sich dieser Trend, dass erneuerbare Energien billiger werden als fossile Brennstoffe, fortsetzen wird, insbesondere wenn mehr große Energiespeichersysteme für das Netz gebaut werden (Wasserkraft, Bahnstromspeicher, Druckluftspeicher, Wasserstoffspeicher usw.). Da dies zu einer Senkung der gesamten Großhandelsstromkosten in einem bestimmten Netz führt, kommen Systeme, die mehr mit Strom als mit Dampf betrieben werden, in den Genuss von Vorteilen, da sie einen Standort vor schwankenden und steigenden Versorgungskosten schützen.
Planet
Das wichtigste Kriterium für die Nachhaltigkeit eines Systems von WFI Generation ist seine Kohlenstoffbilanz und sein ökologischer Fußabdruck. Biomassekessel für Dampf aus nachhaltig bewirtschafteten Wäldern können kohlenstoffneutral sein (d. h. sie setzen nur so viel Kohlenstoff frei, wie sie während ihrer Lebensdauer aufnehmen, was eine Netto-Nullzunahme von Kohlenstoff in der Atmosphäre bedeutet), während ein fossiler Brennstoff kohlenstoffpositiv ist und über den "Treibhauseffekt" zum vom Menschen verursachten Klimawandel beiträgt. Wenn ein Standort über eine verfügbare und nachhaltige Quelle für kohlenstoffarme bis kohlenstofffreie Energiequellen verfügt, dann wird die Nutzung dieser Quelle die Nachhaltigkeit des Standorts erheblich beeinflussen.
Die Frage des Abfalls ist auch ein Faktor für die Nachhaltigkeit eines WFI-Systems unter Umweltgesichtspunkten. Destillationssysteme werden hauptsächlich aus rostfreiem Stahl hergestellt, dessen Herstellung zwar große Mengen an Energie erfordert, der aber oft als "grünes" Material angesehen wird, da er vollständig recycelt werden kann und seine Umweltfreundlichkeit mit jeder Verwendung und Wiederverwendung zunimmt. Umkehrosmosesysteme benötigen Verbrauchsmembranen, die gereinigt und gegebenenfalls ausgetauscht werden müssen. Sofern die Membranen nicht gereinigt und in anderen Anwendungen wiederverwendet werden können, besteht die einzige Option für die Entsorgung der ausgedienten Membranen in der Deponierung. Auch die Auswirkungen der Chemikalien, die für die Reinigung von WFI-Membransystemen erforderlich sind, müssen bedacht werden. Wenn sie nicht richtig behandelt werden, können sie die Umwelt schädigen, wenn sie in den Abfall gelangen.
Menschen
Abgesehen von den bereits erörterten Themen sollten wir darüber nachdenken, wie der Personaleinsatz für die verschiedenen WFI-Erzeugungssysteme einen nachhaltigeren Planeten für künftige Generationen sicherstellen könnte. WFI-Membransysteme erfordern zweifellos mehr körperliche Aufmerksamkeit von den Betreibern vor Ort, da sie gereinigt, die Membranen ausgetauscht und häufig Proben genommen werden müssen, um eine gleichbleibende Produktqualität zu gewährleisten. Wie bereits im Abschnitt "Risiko" erwähnt, muss eine Destillationsanlage in der Regel einmal pro Jahr während eines Stillstands gewartet werden, während eine WFI-Membrananlage möglicherweise mehrere Stillstände pro Jahr erfordert. Für Standorte wird es immer schwieriger, geschultes Personal mit der richtigen Wissensbasis und Erfahrung für den Betrieb und die Wartung dieser "praktischen" WFI-Erzeugungssysteme einzustellen und zu halten. Destillationssysteme sind in der Regel weniger arbeitsintensiv, bieten aber eine nachhaltigere Lösung für den Personaleinsatz.
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Zusammenfassung
Die Harmonisierung der Normen hat den WFI-Herstellern in der biopharmazeutischen Industrie mehr Möglichkeiten eröffnet, und eine sorgfältige Analyse der Schlüsselfaktoren für die Entscheidungsfindung zeigt die Vor- und Nachteile von membranbasierten WFI-Systemen.
Ein membranbasiertes System bietet zwar kapitalmäßige Vorteile, doch die Betriebskosten für die Instandhaltung eines Systems ohne Biofouling schmälern diese Vorteile. Was sorgfältig bedacht werden sollte, ist der Bedarf an kontinuierlicher Desinfektion, routinemäßiger Wartung und Reinigung des Systems. Ein solider Wartungsvertrag mit Ihrem Systemlieferanten ist entscheidend für den zuverlässigen Betrieb Ihres Systems. Bei angemessener Häufigkeit der Probenahmen kann das Risiko einer Verunreinigung des Systems durch Fachleute vor Ort verringert werden. Insgesamt scheinen membranbasierte WFI-Systeme eine kompliziertere Lösung für WFI-Hersteller zu sein, aber mit dem richtigen Systemlieferanten können Sie das Risiko minimieren, die Zuverlässigkeit erhöhen und langfristige Nachhaltigkeit erreichen.