Risco, fiabilidade e sustentabilidade das IFM
FACTORES CRÍTICOS QUE OS PRODUTORES DE WFI DEVEM TER EM CONTA NA ESCOLHA DOS SISTEMAS DE PRODUÇÃO
Escrito por: Mike Wojcik, Diretor de Vendas da MECO na América do Norte; Bill Essary, Gestor de Serviços da MECO ; Ian Shanahan, Diretor Europeu de Desenvolvimento Comercial da Flow Technology Ltd.
Enquanto fabricante de medicamentos farmacêuticos ou biológicos, pretende avaliar todas as questões que envolvem a sua escolha de conceção para a produção de água crítica. A produção de Água para Injeção (WFI) com base em membranas continua a estar na vanguarda das discussões e apresenta uma alternativa de conceção. Como deve saber, enquanto a Farmacopeia dos EUA há muito que permite a produção de WFI por destilação ou por meios comprovadamente iguais ou superiores, a Farmacopeia Europeia reviu a sua monografia para ser semelhante em 2016. Especificamente, a Farmacopeia da UE permite a utilização de "um processo de purificação equivalente à destilação, como a osmose inversa (OR), associado a técnicas adequadas". Para além da harmonização, alguns objectivos adicionais da alteração são reduzir os custos e proporcionar uma abordagem mais sustentável à produção de água. O custo é uma consideração importante nos critérios de conceção de qualquer sistema de produção de água. Para uma discussão mais aprofundada sobre o custo, "A Cost Review of Alternative Systems for Producing Water for Injection (WFI), Including Membrane-Based WFI Production Absent Distillation" está disponível em https://www.meco.com/cost-review-of-wfi-systems. Mas, à medida que os proprietários e engenheiros tomam decisões de conceção, o risco, a fiabilidade e a sustentabilidade são também tópicos importantes. Este artigo destaca essas três considerações adicionais sobre os prós e contras de métodos alternativos de produção de WFI. É importante notar que a escolha do sistema de produção (destilação ou à base de membranas) tem impacto no sistema de armazenamento e distribuição, particularmente no controlo e prevenção da contaminação microbiana. Uma vez que podem existir diferentes questões de risco, fiabilidade e sustentabilidade relacionadas com o armazenamento e a distribuição, não as incluímos neste artigo.
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Risco
A água para injeção (WFI) é um dos ingredientes mais críticos no processo de fabrico farmacêutico. Minimizar o risco para a qualidade da água produzida é importante ao projetar, construir, operar e manter um determinado sistema de água. Ao avaliar um novo sistema de WFI, é necessário determinar os riscos potenciais, as consequências associadas, a frequência de ocorrência, a detetabilidade e as acções correctivas necessárias.
When the European Pharmacopoeia monograph <0169> was revised in 2016 to include WFI by non-distillation membrane-based systems, the European Medicines Agency (EMA) published a Q & A paper with their main concern being microbiological proliferation and the associated by-products (exotoxins and endotoxins). The inside of a membrane-based system is not of sanitary construction, is an ideal environment for and readily promotes biological activity. In addition, the raw water is at a significantly higher pressure than the product side of each unit operation. As such, the EMA concerns are warranted. Each unit operation (reverse osmosis, electrodeionization, and ultrafiltration) provides a unique function and is critical to the maintenance of water quality. In addition, the quality of the individual component manufacturers is also very important. If contamination from one unit operation to the next were to occur, will it be adequately detected?
Para eliminar os biofilmes, os sistemas à base de membranas são higienizados com calor e com produtos químicos. As limpezas periódicas também são importantes, uma vez que
a matéria orgânica torna-se uma fonte de alimento para as bactérias, exacerbando o crescimento do biofilme. Um programa de manutenção preventiva (PM) robusto é uma obrigação. Com a ajuda do seu fornecedor de equipamento durante a qualificação, determinará a frequência com que o sistema será desligado para actividades de PM. Os sistemas WFI baseados em membranas podem estar parados várias vezes por ano para substituições de elastómeros, trocas de resina/carbono, limpezas e substituições de componentes. Sempre que o sistema é aberto, há exposição a contaminação e a possibilidade de instalação incorrecta destes componentes chave. Se o trabalho for efectuado por terceiros, estes devem ser bem controlados.
Fiabilidade
Os sistemas de água que funcionam a 65 - 80C são reconhecidos como auto-sanitizantes. Os sistemas de membranas que funcionam à temperatura ambiente requerem um protocolo de manutenção preventiva robusto que garanta que o sistema de água produz a qualidade compendial esperada de forma contínua e fiável.
Qualquer sistema WFI é composto por múltiplas operações unitárias para atingir a qualidade final da água necessária. Os sistemas com menos operações unitárias tendem a ser mais fiáveis, uma vez que há menos coisas que podem correr mal. A fiabilidade de qualquer sistema é menor do que a menor fiabilidade de qualquer uma das suas operações unitárias. Os sistemas WFI típicos incluem o seguinte: Destilação VC - amaciadores, filtro de carbono e destilaria VC. Geração de WFI com base em membranas - amaciadores, filtro de carbono, RO (simples ou de duas passagens), electrodeionização, ultrafiltração e um meio de sanitização periódica por químicos e/ou calor.
A membrane-based water system’s performance is directly linked to the feed water quality. As such, they have to be designed and operated to handle the extremes of feed water quality that can differ seasonally. Frequent sampling and monitoring of the feed water and points within the water system are critical. Daily sampling is required at each step of the purification process and every use point during the validation process. At a minimum, the system should include conductivity, temperature, pressure, and flow monitors. Action limits of <10 Colony-Forming Units (CFU)/100ml for WFI should be used while finalizing Standard Operating Procedures (SOPs). Once SOPs are finalized, qualification is completed after daily routine sampling at a single point of use and weekly for all other Point of Uses (POUs) for an entire year. Sampling/monitoring for endotoxin is also required. This data is paramount to support the SOPs.
O biofilme formar-se-á e pode desprender-se, fazendo com que as contagens microbianas variem muito. Um sistema de fluxo contínuo reduzirá a formação de biofilme. É necessário um programa de manutenção preventiva robusto que, normalmente, inclui higienizações químicas pelo menos uma vez por ano e higienizações térmicas semanais ou quinzenais. As higienizações frequentes ou a necessidade de limpeza/desincrustação devido a um mau funcionamento e manutenção do equipamento de pré-tratamento a montante conduzirão a problemas de desempenho e a uma vida útil reduzida, exigindo substituições dispendiosas. A instalação de um sistema robusto de monitorização de processos, como o MECO smartANALYTICS, pode ajudar a mitigar os problemas de fiabilidade através de análises de tendências em tempo real e relatórios actualizados sobre o estado do sistema, resultando numa manutenção de rotina planeada proactivamente.
Para os sistemas baseados em membranas, é importante remover os compostos orgânicos (fonte de alimento para as bactérias) do sistema, pelo que foram recomendados monitores de carbono orgânico total (TOC) em vários pontos do sistema de produção. Também foi recomendada a instalação de analisadores online de carga biológica/microbiana de Unidades Fluorescentes Activas (AFU) em todo o sistema. No entanto, estes instrumentos continuam a suscitar preocupações no que respeita à validação e à correlação das AFU com as CFU. Todos estes instrumentos devem ser calibrados com regularidade. Deve ser reservado um tempo adequado para a manutenção correcta do sistema.
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Outros elementos de manutenção a ter em conta para garantir um sistema fiável são
- Substituir os elastómeros anualmente.
- Substituir o carvão todos os anos. (Algumas águas de alimentação podem exigir substituições mais frequentes). Higienizar quimicamente o recipiente após a remoção do carvão.
- Recolha de amostras e teste a resina do amaciador anualmente e substitua-a a cada 1 a 3 anos.
- Limpar quimicamente as membranas RO a cada 3 a 6 meses. Substituir por uma nova membrana a cada 18 a 24 meses.
- Substituir ou renovar os módulos CEDI de 3 em 3 anos ou após 80 a 90 ciclos de higienização pelo calor.
- Substituir os módulos UF conforme necessário. Testar a integridade anualmente.
- Substituir as lâmpadas UV, os casquilhos de quartzo e os elastómeros relacionados de 6 em 6 ou de 12 em 12 meses.
- Os testes de alarme e o desempenho dos instrumentos devem ser verificados de 6 em 6 meses e recalibrados anualmente.
Um contrato de manutenção com o fornecedor do sistema é importante e ajudará a manter o sistema a funcionar de forma fiável.
Sustentabilidade
Para além das diferenças em termos de risco e fiabilidade, as escolhas actuais da tecnologia de produção de energia WFI também colocam questões sobre a sustentabilidade desses processos a longo prazo. A sustentabilidade centra-se na satisfação das necessidades do presente sem comprometer a capacidade das gerações futuras de satisfazerem as suas necessidades. Podemos pensar na sustentabilidade como três pilares: Económico, Ambiental e Social. Mais coloquialmente, poderíamos dizer: Lucros, Planeta e Pessoas.
Lucros
O custo direto dos factores de produção de um sistema WFI terá um papel importante nos custos operacionais globais de uma instalação. O fornecimento de insumos (eletricidade, vapor, produtos químicos, água refrigerada) a partir de fontes não sustentáveis afectará gradualmente os lucros à medida que os custos aumentam. Isto é muito verdade no que diz respeito às fontes de combustível fóssil de eletricidade e vapor, uma vez que cada vez mais governos a nível mundial estão a aumentar os impostos sobre o carbono nos combustíveis fósseis, num esforço para incentivar fontes de energia mais sustentáveis, particularmente na UE. A grande maioria do vapor industrial é gerado a partir de sistemas que utilizam combustíveis fósseis. Um sistema de geração de WFI que reduza a sua necessidade de grandes quantidades de vapor de alta pressão pode ser mais sustentável no futuro, especialmente em empresas que tenham uma central de co-geração. Os sistemas de destilação por compressão de vapor e de IQA de membrana utilizam menores quantidades de vapor do que um sistema de destilação de efeito múltiplo (a destilação por compressão de vapor utiliza menos vapor, por vezes utilizando caldeiras eléctricas, enquanto um sistema de membrana ozonizada pode não utilizar qualquer vapor).
Os custos das fontes de eletricidade renováveis continuam a baixar a nível global e um sistema de WFI concebido para utilizar mais destas fontes pode realizar poupanças de custos no futuro, uma vez que o custo por kWh desta eletricidade na rede continua a baixar. Os especialistas esperam que esta tendência de as energias renováveis se tornarem mais baratas do que os combustíveis fósseis continue, especialmente à medida que forem sendo construídos mais sistemas de armazenamento de energia em grandes redes (energia hidroelétrica, armazenamento de energia ferroviária, armazenamento de ar comprimido, armazenamento de hidrogénio, etc.). Como isto faz baixar os custos globais da eletricidade por grosso numa determinada rede, beneficia os sistemas que são mais eléctricos do que a vapor, protegendo um local dos custos voláteis e crescentes dos serviços públicos.
Planeta
A consideração mais pertinente na sustentabilidade de um sistema de produção de WFI é a sua pegada de carbono e pegada ambiental. As caldeiras de biomassa para vapor provenientes de florestas geridas de forma sustentável podem ser neutras em termos de carbono (ou seja, apenas libertam tanto carbono como o absorvido durante a sua vida útil, o que significa um ganho líquido zero em carbono atmosférico), enquanto um combustível fóssil será positivo em termos de carbono e contribuirá para as alterações climáticas provocadas pelo homem através do "efeito de estufa". Se um sítio tiver uma fonte disponível e sustentável de fontes de energia de baixo a zero carbono, a utilização dessa fonte influenciará grandemente a sustentabilidade do seu sítio.
A questão dos resíduos é também um fator na sustentabilidade de um sistema WFI de um ponto de vista ambiental. Os sistemas de destilação são feitos principalmente de aço inoxidável, que requer grandes quantidades de energia para ser produzido, mas é frequentemente considerado como um material mais "verde", uma vez que pode ser completamente reciclado e as suas credenciais ambientais aumentam com cada utilização e reutilização. Os sistemas de osmose inversa requerem membranas consumíveis, que necessitam de limpeza e eventual substituição. A menos que as membranas possam ser limpas e reutilizadas noutras aplicações, a única opção para lidar com as membranas em fim de vida é a deposição em aterro. Também é necessário ter em conta o impacto dos produtos químicos necessários para a limpeza dos sistemas de membrana WFI. Se não forem tratados corretamente, podem causar danos ambientais quando descarregados nos resíduos.
Pessoas
Para além dos tópicos já discutidos, devemos considerar como a contratação de pessoal para os diferentes sistemas de geração de WFI pode garantir um planeta mais sustentável para as gerações futuras. Os sistemas de WFI de membrana exigirão, sem dúvida, uma maior atenção física dos operadores no local, uma vez que requerem limpezas, mudanças de membrana e amostragens frequentes para garantir uma qualidade consistente do produto. Tal como referido na secção "Risco", enquanto um sistema de destilação requer tipicamente manutenção uma vez por ano durante a paragem, um sistema de WFI com membrana pode requerer várias paragens por ano. É cada vez mais difícil para as instalações contratarem e manterem pessoal formado com a base de conhecimentos e a experiência correctas para operar e manter estes sistemas "práticos" de produção de WFI. Embora os sistemas de destilação tendam a ser mais "práticos", eles oferecem uma solução de pessoal mais sustentável.
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Resumo
A harmonização das normas abriu mais opções aos fabricantes de WFI na indústria biofarmacêutica, e uma análise cuidadosa dos factores-chave na tomada de decisões revela os prós e os contras associados aos sistemas de WFI com base em membranas.
Embora um sistema baseado em membranas ofereça vantagens em termos de capital, o OPEX para manter um sistema livre de bioincrustações prejudica esses ganhos. O que deve ser cuidadosamente considerado é a necessidade de sanitização contínua, manutenção de rotina e limpeza do sistema. Um plano de contrato de manutenção robusto com o seu fornecedor de sistemas é fundamental para manter o seu sistema a funcionar de forma fiável. Com a frequência adequada de amostragem, a experiência no local pode reduzir o risco de contaminação do sistema. Em geral, os sistemas de WFI baseados em membranas parecem ser uma solução mais complicada para os fabricantes de WFI, mas com o fornecedor de sistemas adequado, é possível minimizar os riscos, aumentar a fiabilidade e alcançar uma sustentabilidade a longo prazo.