Riesgo, fiabilidad y sostenibilidad del IFM
FACTORES CRÍTICOS QUE LOS PRODUCTORES DE WFI DEBEN TENER EN CUENTA AL ELEGIR LOS SISTEMAS DE GENERACIÓN
Escrito por: Mike Wojcik, Director de Ventas de MECO en Norteamérica; Bill Essary, Director de Servicio de MECO ; Ian Shanahan, Director de Desarrollo de Negocio en Europa de Flow Technology Ltd.
Como fabricante de medicamentos farmacéuticos o biológicos, usted querrá evaluar todos los aspectos relacionados con su elección de diseño para la producción de agua crítica. La producción de agua para inyectables (WFI) mediante membranas sigue estando a la vanguardia de los debates y presenta una alternativa de diseño. Como ya sabrá, mientras que la Farmacopea de EE. UU. ha permitido durante mucho tiempo la producción de WFI por destilación o por medios que hayan demostrado ser iguales o superiores, la Farmacopea Europea revisó su monografía para que fuera similar en 2016. Específicamente, la Farmacopea de la UE permite el uso de "un proceso de purificación equivalente a la destilación, como la ósmosis inversa (RO), junto con las técnicas apropiadas." Además de la armonización, algunos de los objetivos adicionales del cambio son reducir los costes y proporcionar un enfoque más sostenible para la producción de agua. El coste es una consideración importante en los criterios de diseño de cualquier sistema de producción de agua. Si desea un análisis más detallado de los costes, puede consultar el documento "A Cost Review of Alternative Systems for Producing Water for Injection (WFI), Including Membrane-Based WFI Production Absent Distillation" en https://www.meco.com/cost-review-of-wfi-systems. Pero, cuando los propietarios y los ingenieros toman decisiones de diseño, el riesgo, la fiabilidad y la sostenibilidad también son temas importantes. Este artículo destaca estas tres consideraciones adicionales en relación con los pros y los contras de los métodos alternativos de producción de WFI. Es importante señalar que la elección del sistema de generación (por destilación o por membranas) influye en el sistema de almacenamiento y distribución, especialmente en el control y la prevención de la contaminación microbiana. Dado que puede haber diferentes cuestiones de riesgo, fiabilidad y sostenibilidad relacionadas con el almacenamiento y la distribución, no las hemos incluido en este artículo.
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Riesgo
El agua para inyección (WFI) es uno de los ingredientes más críticos en el proceso de fabricación de productos farmacéuticos. Minimizar el riesgo para la calidad del agua producida es importante a la hora de diseñar, construir, operar y mantener un determinado sistema de agua. Al evaluar un nuevo sistema de WFI, es conveniente determinar los riesgos potenciales, sus consecuencias asociadas, la frecuencia de aparición, la detectabilidad y las medidas correctoras necesarias.
When the European Pharmacopoeia monograph <0169> was revised in 2016 to include WFI by non-distillation membrane-based systems, the European Medicines Agency (EMA) published a Q & A paper with their main concern being microbiological proliferation and the associated by-products (exotoxins and endotoxins). The inside of a membrane-based system is not of sanitary construction, is an ideal environment for and readily promotes biological activity. In addition, the raw water is at a significantly higher pressure than the product side of each unit operation. As such, the EMA concerns are warranted. Each unit operation (reverse osmosis, electrodeionization, and ultrafiltration) provides a unique function and is critical to the maintenance of water quality. In addition, the quality of the individual component manufacturers is also very important. If contamination from one unit operation to the next were to occur, will it be adequately detected?
Para eliminar las biopelículas, los sistemas basados en membranas se desinfectan química y térmicamente. También son importantes las limpiezas periódicas, ya que
la materia orgánica se convierte en una fuente de alimento para las bacterias, lo que agrava la formación de biopelículas. Es imprescindible llevar a cabo un programa de mantenimiento preventivo. Con la ayuda de su proveedor de equipos durante la cualificación, determinará la frecuencia con la que el sistema estará fuera de servicio para las actividades de MP. Los sistemas WFI basados en membranas pueden pararse varias veces al año para sustituir el elastómero, cambiar la resina o el carbón, limpiar y sustituir componentes. Cada vez que se abre el sistema, existe una exposición a la contaminación y la posibilidad de una instalación incorrecta de estos componentes clave. Si encarga este trabajo a un tercero, éste debe estar bien cualificado.
Fiabilidad
Los sistemas de agua que funcionan a 65 - 80C se reconocen como autodesinfectantes. Los sistemas de membrana que funcionan a temperatura ambiente requieren un sólido protocolo de mantenimiento preventivo que garantice que el sistema de agua produzca la calidad compendial esperada de forma continua y fiable.
Cualquier sistema WFI se compone de múltiples operaciones unitarias para lograr la calidad final del agua requerida. Los sistemas con menos operaciones unitarias tienden a ser más fiables, ya que hay menos cosas que puedan fallar. La fiabilidad de cualquier sistema es menor que la menor fiabilidad de cualquiera de sus operaciones unitarias. Los sistemas WFI típicos son los siguientes Destilación VC - Ablandadores, Filtro de Carbón, y el Alambique VC. Generación de WFI basada en membranas: descalcificadores, filtro de carbono, ósmosis inversa (de uno o dos pasos), electrodesionización, ultrafiltración y un medio de desinfección química y/o térmica periódica.
A membrane-based water system’s performance is directly linked to the feed water quality. As such, they have to be designed and operated to handle the extremes of feed water quality that can differ seasonally. Frequent sampling and monitoring of the feed water and points within the water system are critical. Daily sampling is required at each step of the purification process and every use point during the validation process. At a minimum, the system should include conductivity, temperature, pressure, and flow monitors. Action limits of <10 Colony-Forming Units (CFU)/100ml for WFI should be used while finalizing Standard Operating Procedures (SOPs). Once SOPs are finalized, qualification is completed after daily routine sampling at a single point of use and weekly for all other Point of Uses (POUs) for an entire year. Sampling/monitoring for endotoxin is also required. This data is paramount to support the SOPs.
Se formará una biopelícula que puede desprenderse, haciendo que los recuentos microbianos varíen mucho. Un sistema de flujo continuo reducirá la formación de biopelícula. Se requiere un sólido programa de mantenimiento preventivo que normalmente incluye desinfecciones químicas al menos una vez al año y desinfecciones térmicas semanales o quincenales. Las desinfecciones frecuentes o la necesidad de limpieza/desincrustación debidas a un funcionamiento y mantenimiento deficientes de los equipos de pretratamiento previos provocarán problemas de rendimiento y acortarán la vida útil, lo que requerirá costosas sustituciones. La instalación de un sistema robusto de monitorización de procesos, como smartANALYTICS de MECO, puede ayudar a mitigar los problemas de fiabilidad mediante análisis de tendencias en tiempo real e informes actualizados sobre el estado del sistema, lo que resulta en un mantenimiento rutinario planificado de forma proactiva.
Para los sistemas basados en membranas, es importante eliminar los componentes orgánicos (fuente de alimento para las bacterias) del sistema, por lo que se han recomendado monitores de carbono orgánico total (COT) en varios puntos del sistema de generación. También se ha recomendado instalar en todo el sistema analizadores de biocarga/microbios en línea de unidades fluorescentes activas (AFU). Sin embargo, estos instrumentos siguen planteando problemas de validación y correlación entre UFA y UFC. Todos estos instrumentos deben calibrarse periódicamente. Debe presupuestarse tiempo suficiente para el mantenimiento adecuado del sistema.
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Otros elementos de mantenimiento que deben tenerse en cuenta para garantizar la fiabilidad del sistema son:
- Sustituya los elastómeros anualmente.
- Sustituya el carbón cada año. (Algunas aguas de alimentación pueden requerir sustituciones más frecuentes). Desinfecte químicamente el recipiente después de retirar el carbón.
- Muestree y compruebe la resina del ablandador anualmente y sustitúyala cada 1 a 3 años.
- Limpie químicamente las membranas de ósmosis inversa cada 3 ó 6 meses. Sustituya la membrana por una nueva cada 18 a 24 meses.
- Sustituya o renueve los módulos CEDI cada 3 años o después de 80 a 90 ciclos de higienización térmica.
- Sustituya los módulos UF según sea necesario. Comprobar la integridad anualmente.
- Sustituya las lámparas UV, los manguitos de cuarzo y los elastómeros relacionados cada 6 a 12 meses.
- Las pruebas de las alarmas y el funcionamiento de los instrumentos deben verificarse cada 6 meses y recalibrarse anualmente.
Un contrato de mantenimiento con el proveedor del sistema es importante y ayudará a que el sistema funcione con fiabilidad.
Sostenibilidad
Aparte de las diferencias en cuanto a riesgo y fiabilidad, las opciones actuales de tecnología de generación de WFI también plantean interrogantes sobre el grado de sostenibilidad de esos procesos a largo plazo. La sostenibilidad se centra en satisfacer las necesidades del presente sin comprometer la capacidad de las generaciones futuras para satisfacer las suyas. Podemos pensar en la sostenibilidad como tres pilares: Económico, Medioambiental y Social. Más coloquialmente podríamos decir: Beneficios, Planeta y Personas.
Beneficios
El coste directo de los insumos de un sistema WFI influirá en los costes generales de explotación de un centro. Si los insumos (electricidad, vapor, productos químicos, agua refrigerada) proceden de fuentes no sostenibles, los beneficios se verán afectados a medida que aumenten los costes. Esto es muy cierto en el caso de las fuentes de electricidad y vapor de combustibles fósiles, ya que cada vez más gobiernos están aumentando los impuestos sobre el carbono de los combustibles fósiles en un esfuerzo por incentivar fuentes de energía más sostenibles, especialmente en la UE. La inmensa mayoría del vapor industrial se genera a partir de sistemas que utilizan combustibles fósiles. Un sistema de generación de WFI que reduzca su necesidad de grandes cantidades de vapor a alta presión puede ser más sostenible en el futuro, especialmente en empresas que dispongan de una planta de cogeneración. Los sistemas WFI de destilación por compresión de vapor y de membrana utilizan menos cantidades de vapor que un sistema de destilación por efectos múltiples (el VC utiliza menos, a veces con calderas eléctricas, mientras que un sistema de membrana ozonizada puede no utilizar vapor en absoluto).
Los costes de las fuentes de electricidad renovables siguen bajando en todo el mundo, y un sistema WFI diseñado para utilizar más de estas fuentes puede suponer un ahorro de costes en el futuro, ya que el coste por kWh de esta electricidad en la red sigue bajando. Los expertos prevén que esta tendencia al abaratamiento de las renovables frente a los combustibles fósiles continúe, sobre todo a medida que se construyan más sistemas de almacenamiento de energía en red de gran tamaño (energía hidroeléctrica, almacenamiento de energía ferroviaria, almacenamiento de aire comprimido, almacenamiento de hidrógeno, etc.). Como esto reduce los costes generales de la electricidad al por mayor en una red determinada, beneficia a los sistemas que funcionan más con electricidad que con vapor, protegiendo a un emplazamiento de los costes volátiles y crecientes de los servicios públicos.
Planeta
La consideración más pertinente en la sostenibilidad de un sistema de Generación WFI es su huella de carbono y su huella medioambiental. Las calderas de biomasa para vapor procedentes de bosques gestionados de forma sostenible pueden ser neutras en carbono (es decir, sólo liberan tanto carbono como el que absorben durante su vida útil, lo que significa una ganancia neta cero de carbono atmosférico), mientras que un combustible fósil será positivo en carbono y contribuirá al cambio climático provocado por el hombre a través del "efecto invernadero". Si un emplazamiento dispone de una fuente sostenible de energía con emisiones de carbono entre bajas y nulas, su utilización influirá enormemente en la sostenibilidad de su emplazamiento.
La cuestión de los residuos también es un factor que influye en la sostenibilidad de un sistema WFI desde el punto de vista medioambiental. Los sistemas de destilación se fabrican principalmente con acero inoxidable, cuya producción requiere grandes cantidades de energía, pero a menudo se considera un material más "ecológico", ya que puede reciclarse por completo y sus credenciales medioambientales aumentan con cada uso y reutilización. Los sistemas de ósmosis inversa requieren membranas consumibles, que hay que limpiar y eventualmente sustituir. A menos que las membranas puedan limpiarse y reutilizarse en otras aplicaciones, la única opción para tratar las membranas al final de su vida útil es su eliminación en vertederos. También hay que tener en cuenta el impacto de los productos químicos necesarios para la limpieza de los sistemas WFI de membrana. Si no se tratan correctamente, pueden causar daños al medio ambiente cuando se vierten a los residuos.
Personas
Aparte de los temas ya tratados, deberíamos considerar cómo la dotación de personal para los distintos sistemas de generación de WFI podría garantizar un planeta más sostenible para las generaciones futuras. Los sistemas WFI de membrana requerirán sin duda una mayor atención física por parte de los operarios in situ, ya que requerirán limpiezas, cambios de membrana y muestreos frecuentes para garantizar una calidad constante del producto. Como se señala en la sección "Riesgos", mientras que un sistema de destilación suele requerir mantenimiento una vez al año durante una parada, un sistema WFI de membrana puede requerir varias paradas al año. Cada vez es más difícil para las plantas contratar y retener a personal formado con los conocimientos y la experiencia adecuados para operar y mantener estos sistemas de generación de WFI "prácticos". Aunque los sistemas de destilación tienden a ser más "prácticos", ofrecen una solución de personal más sostenible.
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Resumen
La armonización de las normas ha abierto más opciones a los fabricantes de WFI en la industria biofarmacéutica, y un análisis cuidadoso de los factores clave en la toma de decisiones revela los pros y los contras asociados a los sistemas WFI basados en membranas.
Aunque un sistema basado en membranas ofrece ventajas de capital, los gastos operativos para mantener un sistema libre de bioincrustaciones merman esas ganancias. Lo que hay que tener muy en cuenta es la necesidad de desinfección continua, mantenimiento rutinario y limpieza del sistema. Un sólido plan de contrato de mantenimiento con el proveedor del sistema es fundamental para que éste siga funcionando de forma fiable. Con la frecuencia de muestreo adecuada, la experiencia in situ puede reducir el riesgo de contaminación del sistema. En general, los sistemas WFI basados en membranas parecen ser una solución más complicada para los fabricantes de WFI, pero con el proveedor de sistemas adecuado, se puede minimizar el riesgo, aumentar la fiabilidad y lograr la sostenibilidad a largo plazo.