WFI Rischio, affidabilità e sostenibilità
FATTORI CRITICI CHE I PRODUTTORI DI WFI DEVONO CONSIDERARE NELLA SCELTA DEI SISTEMI DI GENERAZIONE
Scritto da: Mike Wojcik, Direttore Vendite MECO Nord America; Bill Essary, Responsabile Assistenza MECO ; Ian Shanahan, responsabile europeo dello sviluppo commerciale presso Flow Technology Ltd.
In qualità di produttori di farmaci farmaceutici o biologici, è necessario valutare tutti gli aspetti relativi alla scelta del progetto per la produzione di acqua critica. La produzione di acqua per iniezione (WFI) a membrana continua a essere in prima linea nelle discussioni e rappresenta un'alternativa di progettazione. Come forse saprete, mentre la Farmacopea statunitense da tempo consente la produzione di WFI mediante distillazione o mezzi di cui sia stata dimostrata l'equivalenza o la superiorità, nel 2016 la Farmacopea europea ha rivisto la propria monografia per renderla simile. In particolare, la Farmacopea dell'UE consente l'uso di "un processo di purificazione equivalente alla distillazione, come l'osmosi inversa (RO), abbinato a tecniche appropriate". Oltre all'armonizzazione, altri obiettivi della modifica sono la riduzione dei costi e un approccio più sostenibile alla produzione di acqua. Il costo è una considerazione importante nei criteri di progettazione di qualsiasi sistema di produzione dell'acqua. Per una discussione più approfondita sui costi, "A Cost Review of Alternative Systems for Producing Water for Injection (WFI), Including Membrane-Based WFI Production Absent Distillation" è disponibile sul sito https://www.meco.com/cost-review-of-wfi-systems. Tuttavia, nel momento in cui i proprietari e gli ingegneri prendono decisioni sulla progettazione, anche il rischio, l'affidabilità e la sostenibilità sono argomenti importanti. Questo articolo mette in evidenza queste tre considerazioni aggiuntive sui pro e i contro dei metodi alternativi di produzione di WFI. È importante notare che la scelta del sistema di generazione (distillazione o a membrana) influisce sul sistema di stoccaggio e distribuzione, in particolare sul controllo e sulla prevenzione della contaminazione microbica. Poiché i rischi, l'affidabilità e la sostenibilità legati allo stoccaggio e alla distribuzione possono essere diversi, non li abbiamo inclusi in questo articolo.
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Il rischio
L'acqua per iniezione (WFI) è uno degli ingredienti più critici del processo di produzione farmaceutica. Ridurre al minimo i rischi per la qualità dell'acqua prodotta è importante quando si progetta, costruisce, gestisce e mantiene un determinato sistema idrico. Quando si valuta un nuovo sistema WFI, è necessario determinare i rischi potenziali, le conseguenze associate, la frequenza di accadimento, la rilevabilità e le azioni correttive necessarie.
When the European Pharmacopoeia monograph <0169> was revised in 2016 to include WFI by non-distillation membrane-based systems, the European Medicines Agency (EMA) published a Q & A paper with their main concern being microbiological proliferation and the associated by-products (exotoxins and endotoxins). The inside of a membrane-based system is not of sanitary construction, is an ideal environment for and readily promotes biological activity. In addition, the raw water is at a significantly higher pressure than the product side of each unit operation. As such, the EMA concerns are warranted. Each unit operation (reverse osmosis, electrodeionization, and ultrafiltration) provides a unique function and is critical to the maintenance of water quality. In addition, the quality of the individual component manufacturers is also very important. If contamination from one unit operation to the next were to occur, will it be adequately detected?
Per eliminare i biofilm, i sistemi a membrana vengono sanificati termicamente e chimicamente. Sono importanti anche le pulizie periodiche, poiché la materia organica
La materia organica diventa una fonte di cibo per i batteri, esacerbando la crescita del biofilm. È indispensabile un solido programma di manutenzione preventiva (PM). Con l'aiuto del fornitore dell'apparecchiatura durante la fase di qualificazione, si stabilirà la frequenza con cui il sistema dovrà essere interrotto per le attività di PM. I sistemi WFI a membrana potrebbero essere fermi più volte all'anno per la sostituzione degli elastomeri, il cambio di resina/carbonio, la pulizia e la sostituzione dei componenti. Ogni volta che il sistema viene aperto, è esposto alla contaminazione e alla possibilità di un'installazione errata di questi componenti chiave. Se si affida il lavoro a terzi, questi devono essere ben controllati.
Affidabilità
I sistemi idrici che operano a 65-80°C sono riconosciuti come auto-sanificanti. I sistemi a membrana che operano a temperatura ambiente richiedono un robusto protocollo di manutenzione preventiva che garantisca che il sistema idrico produca in modo continuo e affidabile la qualità compendiale prevista.
Qualsiasi sistema WFI è composto da più unità operative per ottenere la qualità finale dell'acqua richiesta. I sistemi con un numero minore di operazioni unitarie tendono a essere più affidabili, poiché ci sono meno cose che possono andare storte. L'affidabilità di qualsiasi sistema è inferiore all'affidabilità minima di una qualsiasi delle sue unità operative. I sistemi WFI tipici comprendono i seguenti elementi: Distillazione VC - Addolcitori, filtro a carbone e alambicco VC. Generazione WFI a membrana - Addolcitori, filtro a carbone, RO (a uno o due passaggi), elettrodeionizzazione, ultrafiltrazione e un mezzo di sanificazione chimica e/o termica periodica.
A membrane-based water system’s performance is directly linked to the feed water quality. As such, they have to be designed and operated to handle the extremes of feed water quality that can differ seasonally. Frequent sampling and monitoring of the feed water and points within the water system are critical. Daily sampling is required at each step of the purification process and every use point during the validation process. At a minimum, the system should include conductivity, temperature, pressure, and flow monitors. Action limits of <10 Colony-Forming Units (CFU)/100ml for WFI should be used while finalizing Standard Operating Procedures (SOPs). Once SOPs are finalized, qualification is completed after daily routine sampling at a single point of use and weekly for all other Point of Uses (POUs) for an entire year. Sampling/monitoring for endotoxin is also required. This data is paramount to support the SOPs.
Il biofilm si forma e può staccarsi, facendo variare notevolmente la conta microbica. Un sistema a flusso continuo riduce la formazione di biofilm. È necessario un robusto programma di manutenzione preventiva, che in genere comprende sanificazioni chimiche almeno annuali e sanificazioni termiche settimanali o bisettimanali. Le sanificazioni frequenti o la necessità di pulizia/ disincrostazione dovute a un funzionamento e a una manutenzione inadeguati delle apparecchiature di pretrattamento a monte causeranno problemi di prestazioni e una durata ridotta, con la necessità di costose sostituzioni. L'installazione di un robusto sistema di monitoraggio dei processi, come MECO smartANALYTICS, può contribuire a mitigare i problemi di affidabilità grazie ad analisi di tendenza in tempo reale e a rapporti aggiornati sullo stato di salute del sistema, con conseguente pianificazione proattiva della manutenzione ordinaria.
Per i sistemi a membrana, è importante rimuovere gli elementi organici (fonte di cibo per i batteri) dal sistema, pertanto sono stati raccomandati monitoraggi del carbonio organico totale (TOC) in più punti del sistema di generazione. È stata raccomandata anche l'installazione di analizzatori online di bioburden/microbici (Active Fluorescent Units, AFU) in tutto il sistema. Tuttavia, questi strumenti destano ancora preoccupazioni per quanto riguarda la convalida e la correlazione tra AFU e CFU. Tutti questi strumenti devono essere calibrati regolarmente. È necessario prevedere un tempo adeguato per la corretta manutenzione del sistema.
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Altri elementi di manutenzione da considerare per garantire un sistema affidabile sono:
- Sostituire gli elastomeri ogni anno.
- Sostituire il carbone ogni anno. (Alcune acque di alimentazione possono richiedere sostituzioni più frequenti). Sanificare chimicamente il recipiente dopo la rimozione del carbone.
- Campionare e testare annualmente la resina dell'addolcitore e sostituirla ogni 1-3 anni.
- Pulire chimicamente le membrane RO ogni 3-6 mesi. Sostituire la membrana con una nuova ogni 18-24 mesi.
- Sostituire o rinnovare i moduli CEDI ogni 3 anni o dopo 80-90 cicli di sanificazione termica.
- Sostituire i moduli UF come richiesto. Verificare annualmente l'integrità.
- Sostituire le lampade UV, i manicotti di quarzo e i relativi elastomeri ogni 6-12 mesi.
- I test di allarme e le prestazioni della strumentazione devono essere verificati ogni 6 mesi e ricalibrati annualmente.
Un contratto di manutenzione con il fornitore del sistema è importante e contribuirà a mantenere il sistema in funzione in modo affidabile.
Sostenibilità
Oltre alle differenze in termini di rischio e affidabilità, le scelte odierne della tecnologia di generazione di WFI pongono anche interrogativi sulla sostenibilità a lungo termine di tali processi. La sostenibilità si concentra sul soddisfacimento delle esigenze del presente senza compromettere la capacità delle generazioni future di soddisfare i propri bisogni. Possiamo pensare alla sostenibilità come a tre pilastri: Economico, Ambientale e Sociale. Più colloquialmente potremmo dire: Profitti, Pianeta e Persone.
Profitti
Il costo diretto dei fattori produttivi di un sistema WFI incide sui costi operativi complessivi di un sito. L'approvvigionamento di fattori di produzione (elettricità, vapore, prodotti chimici, acqua refrigerata) da fonti non sostenibili inciderà in modo incrementale sui profitti con l'aumento dei costi. Questo è molto vero per le fonti di energia elettrica e vapore da combustibili fossili, dato che sempre più governi a livello globale stanno aumentando le tasse sulle emissioni di carbonio dei combustibili fossili nel tentativo di incentivare fonti energetiche più sostenibili, in particolare nell'UE. La maggior parte del vapore industriale è generato da sistemi che utilizzano combustibili fossili. Un sistema di generazione WFI che riduca la necessità di grandi quantità di vapore ad alta pressione potrebbe essere più sostenibile in futuro, soprattutto per le aziende che dispongono di un impianto di cogenerazione. I sistemi WFI a membrana e a distillazione a compressione di vapore utilizzano quantità di vapore inferiori rispetto a un sistema di distillazione a effetto multiplo (il VC ne utilizza meno, a volte utilizzando caldaie elettriche, mentre un sistema a membrana ozonizzata può non utilizzare affatto il vapore).
I costi delle fonti di energia elettrica rinnovabili continuano a diminuire a livello globale e un sistema WFI progettato per utilizzare un maggior numero di queste fonti può realizzare risparmi futuri, poiché il costo per kWh di questa energia elettrica sulla rete continua a diminuire. Gli esperti prevedono che questa tendenza a rendere le fonti rinnovabili più economiche rispetto ai combustibili fossili continuerà, soprattutto con la costruzione di un maggior numero di grandi sistemi di stoccaggio dell'energia in rete (energia idroelettrica, stoccaggio di energia su rotaia, stoccaggio di aria compressa, stoccaggio di idrogeno, ecc.) Questo riduce i costi complessivi dell'elettricità all'ingrosso su una determinata rete, a vantaggio dei sistemi che sono più alimentati elettricamente che a vapore, proteggendo un sito dalla volatilità e dall'aumento dei costi delle utenze.
Pianeta
La considerazione più pertinente per la sostenibilità di un sistema di generazione WFI è l'impronta di carbonio e l'impatto ambientale. Le caldaie a biomassa per la produzione di vapore da foreste gestite in modo sostenibile possono essere a zero emissioni di carbonio (cioè rilasciano solo la quantità di carbonio assorbita durante la loro vita, il che significa un guadagno netto di carbonio nell'atmosfera), mentre un combustibile fossile sarà a zero emissioni e contribuirà al cambiamento climatico causato dall'uomo attraverso l'"effetto serra". Se un sito ha una fonte disponibile e sostenibile di fonti energetiche a basse emissioni di carbonio, il suo utilizzo influenzerà notevolmente la sostenibilità del sito.
Anche la questione dei rifiuti è un fattore di sostenibilità di un sistema WFI dal punto di vista ambientale. I sistemi di distillazione sono realizzati principalmente in acciaio inossidabile, che richiede grandi quantità di energia per essere prodotto, ma è spesso considerato un materiale più "verde", in quanto può essere completamente riciclato e le sue credenziali ambientali aumentano con ogni utilizzo e riutilizzo. I sistemi a osmosi inversa richiedono membrane consumabili, che devono essere pulite ed eventualmente sostituite. A meno che le membrane non possano essere pulite e riutilizzate in altre applicazioni, l'unica opzione per gestire le membrane a fine vita è lo smaltimento in discarica. Occorre inoltre considerare l'impatto dei prodotti chimici necessari per la pulizia dei sistemi WFI a membrana. Se non vengono trattati correttamente, possono causare danni all'ambiente quando vengono scaricati nei rifiuti.
Persone
Oltre agli argomenti già discussi, dovremmo considerare come il personale addetto ai vari sistemi di generazione di WFI possa garantire un pianeta più sostenibile per le generazioni future. I sistemi WFI a membrana richiederanno senza dubbio una maggiore attenzione fisica da parte degli operatori in loco, in quanto necessiteranno di pulizie, sostituzioni di membrane e campionamenti frequenti per garantire una qualità costante del prodotto. Come sottolineato nella sezione "Rischio", mentre un sistema di distillazione richiede tipicamente una manutenzione annuale durante l'arresto, un sistema WFI a membrana può richiedere più arresti all'anno. Per i siti sta diventando sempre più difficile assumere e mantenere personale qualificato con le conoscenze di base e l'esperienza necessarie per far funzionare e mantenere questi sistemi di generazione WFI "pratici". Sebbene i sistemi di distillazione tendano ad essere più "a mani vuote", offrono una soluzione più sostenibile in termini di personale.
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Sintesi
L'armonizzazione degli standard ha aperto più opzioni ai produttori di WFI nell'industria biofarmaceutica e un'attenta analisi dei fattori chiave del processo decisionale rivela i pro e i contro associati ai sistemi WFI a membrana.
Sebbene un sistema a membrana offra vantaggi in termini di capitale, l'OPEX per mantenere un sistema privo di biofouling incide su tali vantaggi. Occorre considerare attentamente la necessità di una sanificazione continua, di una manutenzione ordinaria e di una pulizia del sistema. Un solido piano di manutenzione con il fornitore del sistema è fondamentale per mantenere il sistema in funzione in modo affidabile. Con un'adeguata frequenza di campionamento, l'esperienza in loco può ridurre il rischio di contaminazione del sistema. In generale, i sistemi WFI a membrana sembrano essere una soluzione più complicata per i produttori di WFI, ma con un fornitore di sistemi adeguato è possibile ridurre al minimo i rischi, aumentare l'affidabilità e ottenere una sostenibilità a lungo termine.